Liệu pháp tế bào NK trong điều trị bệnh dị ứng
Dị ứng xảy ra khi hệ thống miễn dịch phản ứng với một chất lạ. Trên toàn thế giới, sự gia tăng tỷ lệ mắc các bệnh dị ứng đã tiếp tục tăng trong hơn 50 năm qua [1]. Trên toàn thế giới, tỷ lệ nhạy cảm với một hoặc nhiều chất gây dị ứng phổ biến ở học sinh hiện đang ở mức 40% -50%. Năm 2012, 10,6% hay 7,8 triệu trẻ em báo cáo bị dị ứng đường hô hấp trong 12 tháng qua [2]. Khi bị dị ứng, hệ thống miễn dịch tạo ra các kháng thể với chất gây dị ứng cụ thể [3]. Khi tiếp xúc với chất gây dị ứng, phản ứng của hệ thống miễn dịch có thể làm viêm da, xoang, đường thở hoặc hệ tiêu hóa.
TẢI FILE PDF TẠI ĐÂY: Liệu pháp tế bào NK trong điều trị bệnh dị ứng – PDF
Xem thêm các bài viết ứng dụng tế bào NK trong điều trị:
Liệu pháp tế bào NK trong bệnh viêm khớp
Liệu pháp tế bào NK trong điều trị bệnh ung thư vú
Mức độ nghiêm trọng của dị ứng khác nhau ở mỗi người và có thể từ kích ứng nhẹ đến sốc phản vệ, một số trường hợp khẩn cấp có khả năng đe dọa đến tính mạng. Mặc dù hầu hết các bệnh dị ứng không thể chữa khỏi hoàn toàn nhưng các phương pháp điều trị có thể giúp giảm các triệu chứng dị ứng [3]. Các tế bào giết tự nhiên (NK) không chỉ gây hoạt động gây độc tế bào chống lại các tế bào khối u hoặc tế bào bị nhiễm bệnh mà còn hoạt động để điều chỉnh chức năng của các tế bào miễn dịch khác thông qua việc tiết ra các cytokine và chemokine hoặc các cơ chế phụ thuộc vào sự tiếp xúc của tế bào [4]. Mặc dù người ta đã chứng minh rằng tế bào NK đóng vai trò quan trọng trong tự miễn dịch, ung thư, cấy ghép và mang thai, nhưng vai trò của tế bào NK trong dị ứng gần đây mới được thảo luận rộng rãi.
Đặc điểm bệnh dị ứng và tế bào NK
Các tế bào giết tự nhiên (NK) có vai trò quan trọng trong các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và đáp ứng. Ở trạng thái ổn định, nhiều tế bào NK cư trú trong các cơ quan bạch huyết, chẳng hạn như tủy xương, lá lách và các hạch bạch huyết [5]. Các tế bào NK hiện diện với tần suất cao trong tuần hoàn và sẵn sàng thoát ra ngoài các mô trong điều kiện viêm nhiễm [6]. Trên cơ sở của biểu hiện bề mặt của tế bào NK thông qua kháng thể CD56 , các tế bào NK có thể được chia thành 2 tập hợp con chính: tế bào NK CD56dim và CD56bright. Tế bào CD56dim chiếm 90% tế bào NK máu ngoại vi, có khả năng phân giải tế bào cao và tiết ra lượng cytokine thấp, trong khi tế bào CD56bright tiết ra một số lượng lớn cytokine nhưng chỉ gây độc tế bào sau khi kích hoạt kéo dài [5]. CD56bright CD16− tập hợp được tìm thấy tần số thấp trong các cơ quan bạch huyết thứ cấp, chẳng hạn như các hạch bạch huyết và amidan, và các tế bào này phản ứng mạnh mẽ với IL-2 [5,7].
So với các tế bào T và B, sự phát triển của tế bào NK tự giới hạn và sự trưởng thành của tế bào NK phụ thuộc vào các tế bào tủy, chẳng hạn như tế bào đuôi gai (DC), bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính [8]. Các đặc tính chức năng chính của tế bào NK là gây độc tế bào và sản xuất cytokine. Quá trình ly giải tế bào đích qua trung gian tế bào NK chủ yếu đạt được thông qua việc giải phóng các phân tử gây độc tế bào perforin và granzyme A và B [8]. Độc tính tế bào có thể được chia thành hoạt động gây độc tế bào tự nhiên chủ yếu hướng tới các tế bào khối u và tế bào bị nhiễm virus khi không có sự kích thích hoặc miễn dịch trước đó và gây độc tế bào phụ thuộc vào kháng thể trực tiếp chống lại các tế bào đích được phủ IgG [9].
Tế bào NK trong bệnh dị ứng
Các bệnh dị ứng gây ra bởi phản ứng miễn dịch không phù hợp với các kháng nguyên vô hại do phản ứng miễn dịch qua trung gian Th2 gây ra và đang gia tăng tỷ lệ lưu hành ở các nước phát triển trong vài thập kỷ qua. Các bệnh dị ứng, bao gồm viêm da dị ứng (AD), dị ứng thực phẩm, viêm mũi dị ứng, hen suyễn và sốc phản vệ, có tỷ lệ mắc bệnh liên quan đáng kể cùng với chi phí chăm sóc sức khỏe lớn. Hiện tại, người ta đã xác định rõ ràng rằng sự mất cân bằng của sự phân cực tế bào Th1/Th2 và sự sai lệch đối với việc sản xuất cytokine Th2 đóng vai trò then chốt trong cả việc bắt đầu và duy trì các sự kiện này [10-12].
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh tần suất tăng của các tế bào Th2 đặc hiệu với chất gây dị ứng làm tăng nồng độ IL-4, IL-5 và IL-13 trong máu ngoại vi của bệnh nhân mắc AD [13]. Mặc dù vai trò của tế bào NK ở bệnh nhân mắc bệnh dị ứng chưa được mô tả rõ ràng, nhưng các nghiên cứu gần đây cho thấy vai trò của tế bào NK trong bệnh dị ứng [14].
Sự biểu hiện của các thụ thể kích thích, ức chế và chết theo chương trình của tế bào NK ở những bệnh nhân dị ứng, đa dị ứng cho thấy sự không đồng nhất trong điều hòa miễn dịch. Sự giảm tần số của tế bào CD16+ CD56+ NK ở bệnh nhân đa dị ứng [15]. Ngoại trừ CD40, không có sự khác biệt rõ ràng về biểu hiện của các phân tử giữa bệnh nhân đa dị ứng và đối tượng khỏe mạnh. Mặc dù mức độ biểu hiện CD40 thấp của tập hợp con tế bào NK1 và NK2 ở bệnh nhân đa dị ứng là không rõ ràng, nhưng nó có thể liên quan đến sự điều hòa globulin miễn dịch [16].
Các tế bào NK liên quan đến phản ứng miễn dịch của da đối với phân tử bán kháng nguyên bằng cách tiết ra các cytokine loại 1 và gây ra quá trình chết theo chương trình của tế bào sừng. Hầu hết các tế bào NK được phân lập từ da của bệnh nhân bị viêm da tiếp xúc dị ứng. Quần thể tế bào NK này cũng biểu hiện NKG2A, hàm lượng perforin từ trung bình đến cao và ARs NKG2D, p44 và NKp46 nhưng thiếu NKp30 và các thụ thể liên quan đến globulin miễn dịch. Các thụ thể chemokine là thường để di chuyển vào vùng da bị viêm có trong các tế bào NK trên da [15]. Tuy nhiên, chúng không biểu hiện phối tử CD62 và CCR7 đối với sự phát triển của hạch bạch huyết. Những phát hiện này chỉ ra rằng cả cơ chế miễn dịch bẩm sinh và đáp ứng đều quan trọng trong các phản ứng dị ứng da đối với các phân tử bán kháng nguyên và biểu hiện đầy đủ của viêm da tiếp xúc dị ứng [16].
Các DC từ lâu đã được công nhận là những nhân tố chính của miễn dịch đáp ứng, giờ đây cũng được coi là cơ quan điều chỉnh quan trọng của khả năng miễn dịch bẩm sinh, đặc biệt là chức năng của tế bào NK [5]. Các nghiên cứu in vitro ủng hộ vai trò của cả cytokine và sự tiếp xúc giữa tế bào và tế bào trong việc tăng cường chức năng và sự tăng sinh của tế bào NK. Tương tự như vai trò của các DC trong các Th1 và Th2, người ta đã chứng minh rằng các tế bào NK hỗ trợ các DC để tạo ra các phản ứng Th thích hợp [17]. Các hạch bạch huyết là một vị trí quan trọng mà tại đó các tế bào NK và DC có thể tiếp xúc với nhau.
Các tế bào CD56 phản ứng với các DC đang trưởng thành bằng cách tạo ra IFN-γ và tương tác với các DC để tạo ra phản ứng Th1 hiệu quả trong các hạch bạch huyết [18]. Trong các tế bào NK máu ngoại vi, chúng có thể đáp ứng với các DC bằng cách tăng sinh và sản xuất IFN-γ, và quần thể tế bào NK này đã giảm đáng kể ở những bệnh nhân bị viêm mũi dị ứng và hen suyễn từng cơn. Điều này được phản ánh bằng việc giảm sản xuất IFN-γ qua trung gian tế bào NK khi gặp DC. Khả năng thúc đẩy sự trưởng thành của DC, ly giải các DC chưa trưởng thành hoặc cả hai cũng bị giảm ở hầu hết bệnh nhân. Phát hiện này cho thấy vai trò của các tế bào NK1 trong việc kiểm soát tình trạng viêm do Th2 gây ra.
So với các đối tượng không dị ứng, sự gia tăng biểu hiện tế bào NK, tỷ lệ của IL-4 + tế bào NK và bài tiết IL-13 ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng đã được chứng minh. Khả năng gây độc tế bào của tế bào NK ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng cũng cao hơn so với ở người khỏe mạnh. Tầm quan trọng của các tế bào NK trong khả năng miễn dịch bẩm sinh, vai trò của chúng trong các phản ứng miễn dịch và các kiểu cytokine khác nhau của chúng có thể quan trọng trong việc thay đổi môi trường cytokine và gây ra sự sai lệch của tế bào T [19].
Các tế bào NK biểu hiện CMKLR1, một thụ thể cho chất trung gian phân giải E1. E1 là một chất trung gian phân giải nội sinh cho các phản ứng dị ứng đường hô hấp. Giảm khả năng giải quyết viêm dị ứng qua trung gian E1 đã được nhìn thấy khi các tế bào NK cạn kiệt [19]. Những phát hiện này chỉ ra rằng các tế bào NK có thể đóng một vai trò trong việc giải quyết tình trạng viêm đường hô hấp dị ứng qua trung gian resolvin E1 [19]. Các tế bào NK từ những bệnh nhân bị dị ứng đã giải phóng một cách tự nhiên lượng IL-4, IL-5, IL-13 và IFN-γ cao hơn so với những người hiến tặng khỏe mạnh.
Trên một nghiên cứu lâm sàng khác đã chỉ ra rằng, liệu pháp miễn dịch đặc hiệu với chất gây dị ứng đã được sử dụng rộng rãi trong nhiều năm như một phương pháp điều trị đặc hiệu cho các bệnh dị ứng [20]. Một loạt các thay đổi về thông số miễn dịch đã được mô tả nhưng vẫn chưa chắc chắn về việc thay đổi nào chịu trách nhiệm cải thiện các triệu chứng. Một thử nghiệm trên 31 bệnh nhân bị viêm mũi dị ứng và hen suyễn đã được lựa chọn dựa trên tiền sử dương tính, xét nghiệm dưới da với Dermatophagoides pteronyssinus (Der p) hoặc phấn hoa cỏ, sự hiện diện của kháng thể IgE cụ thể trong huyết thanh và các phát hiện lâm sàng, và được thực hiện trong một năm.
Điểm số trung bình về triệu chứng và thuốc, phản ứng thử nghiệm trên da và độ nhạy cảm với histamine đã giảm đáng kể ở những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch đặc hiệu với chất gây dị ứng vào cuối năm đầu tiên khi so sánh với nhóm giả dược. Không có dấu hiệu của tác dụng phụ cục bộ hoặc toàn thân do liệu pháp miễn dịch đặc hiệu với chất gây dị ứng được nhìn thấy ở bệnh nhân trong quá trình nghiên cứu. Hiệu quả lâm sàng đáng kể của liệu pháp này cụ thể với bệnh nhân viêm mũi dị ứng và hen suyễn.
Mặc dù đã có những tiến bộ đáng kể trong việc tìm hiểu tế bào NK và tập hợp tế bào NK, nhưng vai trò của chúng đối với bệnh nhân mắc các bệnh dị ứng vẫn cần nghiên cứu thêm. Chúng ta biết rằng, các tế bào NK dường như đóng vai trò quan trọng trong nhiễm virus, miễn dịch ung thư, cấy ghép, mang thai và tự miễn dịch, và có bằng chứng rõ ràng rằng các tế bào NK cũng tham gia vào các bệnh dị ứng thông qua sự góp phần của chúng vào việc ức chế miễn dịch đặc hiệu với chất gây dị ứng và sản xuất IgE.
Nguồn tham khảo:
[1] World Health Organization. White Book on Allergy 2011-2012 Executive Summary. By Prof. Ruby Pawankar, MD, PhD, Prof. Giorgio Walkter Canonica, MD, Prof. Stephen T. Holgate, BSc, MD, DSc, FMed Sci and Prof. Richard F. Lockey, MD.
[2] Summary Health Statistics for U.S. Children: National Health Interview Survey, 2012, table 2.
[3]Allergy overview. Asthma and Allergy Foundation of America. https://www.aafa.org/allergies.aspx. Accessed July 28, 2020.
[4] DENIZ, Günnur; VAN DE VEEN, Willem; AKDIS, Mübeccel. Natural killer cells in patients with allergic diseases. Journal of allergy and clinical immunology, 2013, 132.3: 527-535.
[5]CARREGA, Paolo; FERLAZZO, Guido. Natural killer cell distribution and trafficking in human tissues. Frontiers in immunology, 2012, 3: 347.
[6]CALIGIURI, Michael A. Human natural killer cells. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2008, 112.3: 461-469.
[7]POLI, Aurélie, et al. CD56bright natural killer (NK) cells: an important NK cell subset. Immunology, 2009, 126.4: 458-465.
[8]NARNI-MANCINELLI, Emilie; UGOLINI, Sophie; VIVIER, Eric. Tuning the threshold of natural killer cell responses. Current opinion in immunology, 2013, 25.1: 53-58.
[9]LJUNGGREN, Hans-Gustaf; KÄRRE, Klas. In search of the ‘missing self’: MHC molecules and NK cell recognition. Immunology today, 1990, 11: 237-244.
[10]CANONICA, G. W. Introduction to nasal and pulmonary allergy cascade. Allergy, 2002, 57: 8-12.
[11]HERRICK, Christina A.; BOTTOMLY, Kim. To respond or not to respond: T cells in allergic asthma. Nature Reviews Immunology, 2003, 3.5: 405-412.
[12]MAINTZ, Laura; NOVAK, Natalija. Modifications of the innate immune system in atopic dermatitis. Journal of innate immunity, 2011, 3.2: 131-141.
[13]AKDIS, Mubeccel, et al. Skin-homing, CLA+ memory T cells are activated in atopic dermatitis and regulate IgE by an IL-13-dominated cytokine pattern: IgG4 counter-regulation by CLA-memory T cells. Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950), 1997, 159.9: 4611-4619.
[14]VON BUBNOFF, Dagmar, et al. Natural killer cells in atopic and autoimmune diseases of the skin. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2010, 125.1: 60-68.
[15]WEHRMANN, W., et al. Selective alterations in natural killer cell subsets in patients with atopic dermatitis. International Archives of Allergy and Immunology, 1990, 92.3: 318-322.
[16]AKTAS, Emine, et al. Different natural killer (NK) receptor expression and immunoglobulin E (IgE) regulation by NK1 and NK2 cells. Clinical & Experimental Immunology, 2005, 140.2: 301-309.
[17]CARBONE, Teresa, et al. CD56highCD16− CD62L− NK cells accumulate in allergic contact dermatitis and contribute to the expression of allergic responses. The journal of immunology, 2010, 184.2: 1102-1110.
[18]MORETTA, Alessandro. Natural killer cells and dendritic cells: rendezvous in abused tissues. Nature Reviews Immunology, 2002, 2.12: 957-965.
[19]MORETTA, Alessandro. Natural killer cells and dendritic cells: rendezvous in abused tissues. Nature Reviews Immunology, 2002, 2.12: 957-965.
[20]SIN B, Misirligil Z, Aybay C, Gürbüz L, Imir T. Effect of allergen specific immunotherapy (IT) on natural killer cell activity (NK), IgE, IFN-gamma levels and clinical response in patients with allergic rhinitis and asthma. Journal of investigational allergology & clinical immunology. 1996 Nov 1;6(6):341-7.