Liệu pháp tế bào NK trong điều trị bệnh viêm màng bồ đào (Uveitis)
Viêm màng bồ đào (Uveitis) là một bệnh viêm liên quan đến màng bồ đào, võng mạc, mạch máu võng mạc và/hoặc thể thủy tinh thể, có thể dẫn đến suy giảm thị lực và mù lòa (Hình 1). Tình trạng này bao gồm nhiều loại viêm nội nhãn có thể ảnh hưởng đến vùng trước, giữa hoặc sau của mắt. Nếu viêm màng bồ đào khu trú ở vùng sau, nó có thể ảnh hưởng đến các tế bào cảm quang và có khả năng dẫn đến khuyết tật thị giác [1,2]. Một rối loạn của hệ thống miễn dịch có thể là dấu hiệu ban đầu để phát hiện đối với viêm màng bồ đào tự miễn. Cụ thể, số lượng lớn tế bào lympho, bao gồm tế bào đuôi gai trưởng thành (DC), tế bào T và tế bào giết tự nhiên (NK) xâm nhập vào mắt có thể là yếu tố quan trọng dẫn đến rối loạn hệ thống miễn dịch, điều này dẫn đến tổn thương mô [3,4]. Tuy nhiên, các cơ chế cơ bản của viêm màng bồ đào vẫn chưa rõ ràng. Gần đây, các tế bào NK đã được báo cáo là có vai trò trong bệnh viêm màng bồ đào tự miễn thực nghiệm (EAU).
TẢI FILE PDF TẠI ĐÂY: Liệu pháp tế bào NK trong điều trị bệnh viêm màng bồ đào – PDF
Hình 1: Bệnh viêm màng bồ đào
Tế bào NK và liệu pháp NK trong điều trị Uveitis
Các tế bào NK, là một thành phần của hệ thống miễn dịch bẩm sinh, đại diện cho tuyến phòng thủ đầu tiên chống lại nhiễm trùng và đóng vai trò điều tiết các bệnh tự miễn bằng cách điều chỉnh sự tiết ra các cytokine hoặc bằng cách tương tác với các tế bào khác [5]. Khi các tế bào NK được kích hoạt tạo ra sự gia tăng đáng kể biểu hiện của IFN-γ trong bệnh Behcet (một loại viêm màng bồ đào tự miễn dịch), bất kỳ sự ngăn chặn nào trong việc tiết IFN-γ từ các tế bào NK sẽ có khả năng làm giảm viêm màng bồ đào (Hình 2). Sự thay đổi trạng thái của các tế bào NK cũng có thể góp phần vào sự phục hồi của bệnh Behcet thông qua việc ngăn chặn các phản ứng Th1 (một yếu tố gây bệnh viêm màng bồ đào) [3,4].
Sự cạn kiệt của các tế bào NK sẽ làm giảm triệu chứng của EAU. Do đó, tình trạng của các tế bào NK đóng một vai trò quan trọng đối với sự phát triển của viêm màng bồ đào tự miễn. Những phát hiện trước đây từ phòng thí nghiệm đã tiết lộ rằng EAU đã dẫn đến tăng số lượng tế bào CD3– NK1.1+ trong giai đoạn viêm ở trong mắt và lá lách [1]. Ngoài ra, các tế bào này biểu hiện mức độ tăng của CD83 và tiết ra nồng độ cao của IFN-γ. Tuy nhiên, vai trò của các tế bào NK CD83+ trong EAU vẫn chưa được biết rõ và các yếu tố cụ thể ảnh hưởng đến việc kích hoạt các tế bào NK trong viêm màng bồ đào vẫn chưa rõ ràng.
Interleukin-18 là một cytokine gây viêm và ban đầu được định nghĩa là yếu tố gây ra IFN-γ [6]. Đã có báo cáo rằng IL-18 thúc đẩy quá trình biệt hóa của tế bào NK, cụ thể là tế bào CD56+ /CD83+ /CCR7+, cũng như sự phân tán của các tế bào NK [7]. IL-18 được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào tạo máu, chẳng hạn như DC (đại thực bào và bạch cầu trung tính) cũng như trong các tế bào không tạo máu, chẳng hạn như tế bào vi mô và tế bào biểu mô. IL-18 liên quan đến việc liên kết với thụ thể của nó, bao gồm protein IL-18R1 và IL-18R trong phức hợp thụ thể dị thể, để bắt đầu quá trình truyền tín hiệu bởi protein phản ứng sơ cấp biệt hóa myeloid 88 (MyD88).
Sau đó, yếu tố hạt nhân (NF) kappa-chất tăng cường chuỗi ánh sáng của các tế bào B đã hoạt hóa (κB) và các con đường protein kinase được kích hoạt bằng mitogen (con đường MAPK) sau đó được kích hoạt, giúp thúc đẩy quá trình phiên mã IFN-γ và ổn định IFNG mRNA [8]. Gần đây, vai trò của IL-18 trong viêm màng bồ đào đã được quan tâm nhiều hơn vì nó đã được chứng minh trong cả mô hình lâm sàng và mô hình EAU, rằng IL-18 cho thấy biểu hiện tăng cường trong giai đoạn viêm của bệnh, và tính đa hình của gen IL-18 có liên quan chặt chẽ đến sự xuất hiện của viêm màng bồ đào [9].
IL-18 chủ yếu được sản xuất bởi đại thực bào, bạch cầu trung tính và DC. Trong các nghiên cứu đã được tiến hành, nhận thấy rằng các đại thực bào, bạch cầu trung tính và DC đều tăng trong EAU và tiết ra IL-18. Nhưng đại thực bào và bạch cầu trung tính không phải là những tế bào gia tăng chính trong mắt bị viêm của EAU. Các DC là yếu tố gây bệnh quan trọng đối với EAU, có thể tham gia sản xuất IL-18 để thúc đẩy hoạt hóa tế bào CD83+ CCR7+ NK gây bệnh trong mắt EAU. Và sau đó, các tế bào NK này di chuyển vào các hạch bạch huyết để thúc đẩy quá trình trưởng thành của DC và kích hoạt tế bào T [5].
Ngoài ra, những phát hiện đã chứng minh rằng các DC trong EAU thúc đẩy kích hoạt tế bào NK gây bệnh, cho thấy một cơ chế bệnh lý mới của các DC trong EAU. Các DC được kích hoạt và di chuyển đến các hạch bạch huyết để kích hoạt các tế bào T hoặc kích hoạt quần thể tế bào NK cư trú nhỏ để tạo ra IFN-γ, từ đó kích thích các DC tạo ra IL-18. Trong mắt bị viêm, các DC được kích hoạt cũng có thể tiết ra IL-18 để tạo ra các tế bào CD83 + CCR7 + NK, các tế bào này tiết ra IFN-γ để lần lượt tác động đến các DC.
IL-18 còn được gọi là yếu tố gây ra interferon-gamma. Với khả năng này, nó hoạt động bằng cách liên kết với thụ thể interleukin-18, sau đó kích hoạt các tế bào NK [8,10]. Phát hiện này cho thấy IL-18 do DC tiết ra đã kích thích kích hoạt tế bào NK, từ đó thúc đẩy sự trưởng thành của DC. Sau đó, các DC trưởng thành này đã kích thích các tế bào T tiết ra IFN-γ. Khi các tương tác IL-18/IL-18R bị chặn, các DC này không thể kích hoạt các tế bào NK. Do đó, IL-18 có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc tạo ra chu kỳ trưởng thành DC và kích hoạt NK, và là yếu tố ban đầu kiểm soát phản ứng Th1 và Th17.
Hình 2: Sơ đồ về vai trò của các tế bào NK trong mô hình EAU
Ngoài ra một số cytokine khác cũng được nghiên cứu có liên quan đến bệnh viêm màng bồ đào và có một số kết quả đáng mong đợi trong việc điều trị bệnh như (IL)-6, IL-10, IL-17, IL-22, IL-23 và yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNFα).
Một số kết quả lâm sàng trong điều trị Uveitis
Trong nghiên cứu của Letko et al [11]. Bệnh nhân bị viêm màng bồ đào được điều trị bằng secukinumab tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Thử nghiệm này cho thấy những bệnh nhân được điều trị bằng đường tiêm tĩnh mạch có tỷ lệ cải thiện điểm mù mờ thủy tinh thể cao hơn và đạt được sự thuyên giảm bệnh. Các tác giả kết luận rằng đường tiêm dưới da có thể không tạo ra nồng độ thuốc hiệu quả trên lâm sàng. Do thực tế là các thử nghiệm INSURE, ENDURE và SHIELD đều sử dụng đường tiêm dưới da, điều này có thể đóng vai trò dẫn đến sự thất bại của các thử nghiệm này trong việc chứng minh tính hiệu quả trên bệnh nhân viêm màng bồ đào.
Tociluzimab (Actemra, Genentech, South San Francisco, California, USA) là chất chống IL-6 đầu tiên được FDA chấp thuận. Nó là một mAb được nhân bản hóa chống lại IL-6R gắn màng và sIL-6R hòa tan và hiện được phê duyệt để điều trị viêm khớp dạng thấp (RA) [12] và viêm khớp tự phát ở trẻ vị thành niên [12]. thuốc nhãn để sử dụng trong viêm màng bồ đào, nhưng hiệu quả và độ an toàn của tocilizumab trong viêm màng bồ đào không nhiễm trùng đang được nghiên cứu trong thử nghiệm STOP-UVEITIS (Đại học Nebraska, NCT01717170 ). Kết quả ban đầu sau 6 tháng của nghiên cứu này cho thấy cải thiện thị lực, mờ đục dịch kính và giảm độ dày trung bình của điểm vàng trung tâm khi sử dụng tocilizumab [14].
Việc điều trị viêm màng bồ đào vẫn là một công việc đầy thách thức và là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực. Liệu pháp thông thường liên quan đến việc sử dụng corticosteroid như một liệu pháp đầu tay cho bệnh nhân bị viêm màng bồ đào hoạt động, tuy nhiên, điều trị bằng corticosteroid lâu dài có thể dẫn đến tác dụng phụ nghiêm trọng ở mắt và toàn thân [15]. Ngoài ra, các loại thuốc điều trị miễn dịch được sử dụng dưới dạng tác nhân steroid đã cho thấy kết quả lâm sàng hiệu quả đối với cả bệnh hệ thống và bệnh viêm mắt. Người ta dự đoán rằng sự phát triển của các liệu pháp điều hòa miễn dịch mới sẽ thay thế các loại thuốc thông thường để đạt được hiệu quả điều trị nâng cao. dù liệu pháp miễn dịch đại diện cho phác đồ điều trị chính cho bệnh viêm màng bồ đào tự miễn, rõ ràng là cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác định các mục tiêu hiệu quả nhất.
Tài liệu tham khảo
1.Lin, W., Man, X., Li, P., Song, N., Yue, Y., Li, B., … & Fu, Q. (2017). NK cells are negatively regulated by sCD83 in experimental autoimmune uveitis. Scientific Reports, 7(1), 1-1.
2.Chen, P., Denniston, A. K., Hirani, S., Hannes, S., & Nussenblatt, R. B. (2015). Role of dendritic cell subsets in immunity and their contribution to noninfectious uveitis. Survey of ophthalmology, 60(3), 242-249.
3.Yamaguchi, Y., Takahashi, H., Satoh, T., Okazaki, Y., Mizuki, N., Takahashi, K., … & Kuwana, M. (2010). Natural killer cells control a T-helper 1 response in patients with Behcet’s disease. Arthritis research & therapy, 12(3), 1-9.
4.Kucuksezer, U. C., Aktas-Cetin, E., Bilgic-Gazioglu, S., Tugal-Tutkun, I., Gül, A., & Deniz, G. (2015). Natural killer cells dominate a Th-1 polarized response in Behçet’s disease patients with uveitis. Clin Exp Rheumatol, 33(6 Suppl 94), S24-9.
5.Chong, W. P., van Panhuys, N., Chen, J., Silver, P. B., Jittayasothorn, Y., Mattapallil, M. J., … & Caspi, R. R. (2015). NK-DC crosstalk controls the autopathogenic Th17 response through an innate IFN-γ–IL-27 axis. Journal of Experimental Medicine, 212(10), 1739-1752.
6.Sims, J. E., & Smith, D. E. (2010). The IL-1 family: regulators of immunity. Nature Reviews Immunology, 10(2), 89-102.
7.Mailliard, R. B., Alber, S. M., Shen, H., Watkins, S. C., Kirkwood, J. M., Herberman, R. B., & Kalinski, P. (2005). IL-18–induced CD83+ CCR7+ NK helper cells. The Journal of experimental medicine, 202(7), 941-953.
8.Wu, Y., Tian, Z., & Wei, H. (2017). Developmental and functional control of natural killer cells by cytokines. Frontiers in immunology, 8, 930.
9.Belguendouz, H., Messaoudene, D., Lahmar-Belguendouz, K., Djeraba, Z., Otmani, F., Terahi, M., … & Touil-Boukoffa, C. (2015). In vivo and in vitro IL-18 production during uveitis associated with Behçet disease: effect of glucocorticoid therapy. Journal Français d’Ophtalmologie, 38(3), 206-212.
10.Harms, R. Z., Creer, A. J., Lorenzo-Arteaga, K. M., Ostlund, K. R., & Sarvetnick, N. E. (2017). Interleukin (IL)-18 binding protein deficiency disrupts natural killer cell maturation and diminishes circulating IL-18. Frontiers in immunology, 8, 1020.
11.Letko, E., Yeh, S., Foster, C. S., Pleyer, U., Brigell, M., Grosskreutz, C. L., & AIN457A2208 Study Group. (2015). Efficacy and safety of intravenous secukinumab in noninfectious uveitis requiring steroid-sparing immunosuppressive therapy. Ophthalmology, 122(5), 939-948.
12.Jones, G. (2010). The AMBITION trial: tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis. Expert Review of Clinical Immunology, 6(2), 189-195.
13.Yokota, S., Tanaka, T., & Kishimoto, T. (2012). Efficacy, safety and tolerability of tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. Therapeutic advances in musculoskeletal disease, 4(6), 387-397.
14.Sepah, Y. J., Sadiq, M. A., Chu, D. S., Dacey, M., Gallemore, R., Dayani, P., … & Nguyen, Q. D. (2017). Primary (month-6) outcomes of the STOP-uveitis study: evaluating the safety, tolerability, and efficacy of tocilizumab in patients with noninfectious uveitis. American journal of ophthalmology, 183, 71-80.
15.You, C., Sahawneh, H. F., Ma, L., Kubaisi, B., Schmidt, A., & Foster, C. S. (2017). A review and update on orphan drugs for the treatment of noninfectious uveitis. Clinical ophthalmology, 257-265.